抗肿瘤药物

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甲磺酸乐伐替尼 

【通 用 名】Lenvatinib

【中 文 名】甲磺酸乐伐替尼,甲磺酸兰伐替尼

【 CAS No 】417716-92-8 (Lenvatinib),857890-39-2 (lenvatinib mesylate)

【原研公司】日本卫材公司

【治疗领域】用于治疗局部复发或转移的、进展期、放射性碘耐受(RAI-refractory)的分化型甲状腺癌(DifferentiatedThyroid Cancer, DTC)。

【结 构 式】

甲磺酸乐伐替尼

【上市时间、剂型及规格】February 13, 2015上市;4,10mg(以药物游离态计),胶囊

【注册分类】化药3.1类

【适 应 症】甲状腺癌

【作用机制】口服多受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂

【知识产权】化合物专利US7253286,同族CN101024627、CN101029022,将于2021.10.19日到期,同族为化合物晶型专利US7612208,同族CN100569753C、CN101337931B,将于2024.12.22日到期。

【项目信息】

1)E7080 (Lenvatinib)是一种多靶点抑制剂,作用于VEGFR2(KDR)/VEGFR 3(Flt-4)最有效,IC50为4 nM/5.2,对VEGFR1/Flt-1作用效果稍弱,作用于VEGFR2/3比作用于FGFR1, PDGFRα/β选择性高10倍左右。 E7080有效抑制血管生成,也显著抑制VEGF/KDR和SCF/KIT信号通路。根据体外受体酪氨酸和丝/苏氨酸激酶实验, E7080抑制Flt-1, KDR, 和Flt-4 时,IC50分别为22, 4.0 和5.2 nM。 除了这些激酶, E7080也抑制FGFR1和PDGFR 酪氨酸激酶,作用于FGFR1, PDGFRα 和PDGFRβ时,IC50分别为46, 51和 100 nM。E7080 分别作用于由VEGF和VEGF-C刺激的HUVECs,有效抑制VEGFR2和VEGFR3磷酸化,IC50分别为0.83 nM和0.36 nM。[2] 最新研究显示用 1 μM 和10 μM E7080 处理,通过抑制FGFR和PDGFR信号通路,而明显抑制细胞迁移和入侵。

E7080按30和100 mg/kg剂量口服给药处理 H146 移植瘤模型,抑制H146肿瘤生长,这种作用存在剂量依赖性,按100 mg/kg剂量时导致肿瘤衰退。而且, E7080按 100 mg/kg剂量处理,比VEGF抗体和Imatinib处理,更加降低微脉管密度。  E7080 治疗难治性实体肿瘤淋巴瘤目前处于一期临床试验阶段。 E7080是口服有效的多靶点激酶抑制剂。

2)发病机制:

甲状腺恶性肿瘤的发病机制尚不明确,但是其相关因素包括许多方面,主要有以下几类:(1)癌基因及生长因子:近代研究表明,许多动物及人类肿瘤的发生与原癌基因序列的过度表达、突变或缺失有关。 (2)电离辐射:目前已查明,头颈部的外放射是甲状腺的重要致癌因素。(3)遗传因素:部分甲状腺髓样癌是常染色体显性遗传病;在一些甲状腺癌患者中,常可询及家族史。(4)缺碘:早在20世纪初,即已有人提出有关缺碘可导致甲状腺肿瘤的观点。(5)雌激素:近些年的研究提示,雌激素可影响甲状腺的生长主要是通过促使垂体释放TSH而作用于甲状腺,因为当血浆中雌激素水平升高时,TSH水平也升高。至于雌激素是否直接作用甲状腺,尚不明确。乳头状癌(papillary carcinoma) 约占成人甲状腺癌总数的70%,而儿童甲状腺癌常常都是乳头状癌。乳头状癌常见于中青年女性,以21-40岁的妇女最多见。该类型分化好,生长缓慢,恶性程度低。该病有多中心性发生倾向,且可能较早出现颈部淋巴结转移,需争取早期发现和积极治疗,预后现对较好。  滤泡状癌(follicular carcinoma) 约占15%,多见于50岁左右的妇女。此型发展较快,属中度恶性,且有侵犯血管倾向。颈淋巴结转移仅占10%,因此预后不如乳头状癌。

3)临床治疗

分化型甲状腺癌(乳头状、滤泡状)目前国内外诊疗指南表明:一线均采用甲状腺全切或近全切+放射性碘131治疗+甲状腺激素抑制治疗方案。E7080的临床也是用于碘131抵抗的分化型甲状腺癌,为二、三线用药。2009年美国ATA诊疗指南已列入索拉非尼和舒尼替尼作为难治性用药。

【开发进度】已经完成中试放大,本品质量研究完成,稳定性良好。

【转让方式】合作开发或转让批件。